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On définit trois complications de gravité croissante :

les récurrences ou récidives dépressives, les symptômes résiduels et les formes chroniques des épisodes dépressifs caractérisés.

• Trouble dépressif caractérisé récidivant :

au moins 2 épisodes dépressifs caractérisés séparés d’au moins 2 mois, non expliqués par un trouble psychotique, sans épisode maniaque ou hypomaniaque auparavant.

• Symptômes résiduels et rémission partielle :

persistance de symptômes potentiellement invalidants n’existant pas avant l’épisode dépressif (exemple : troubles du sommeil, sexuels, alimentaires, asthénie, anxiété, persistance d’idéation dépressive, baisse de l’estime de soi, dysphorie, émoussement affectif).

• Formes chroniques d’épisodes dépressifs caractérisés : symptomatologie d’un épisode dépressif caractérisé qui dure 2 ans au moins.

2 ÉVALUATION ET STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

• L’évaluation

Effectuée avec le patient elle a pour but d’étudier les épisodes dépressifs précédents, leur type, le traitement reçu ; d’identifier les comorbidités psychiatriques et somatiques ; d’évaluer le retentissement socioprofessionnel ; de l’informer ; de décider avec lui de la stratégie thérapeutique globale et de dédramatiser le recours à une consultation psychiatrique. L’évaluation et le traitement du patient nécessitent l’intervention d’un psychiatre qui fera un bilan spécialisé de la pathologie et établira un plan thérapeutique. Les consultations régulières avec le patient pourront être assurées par un généraliste.

Suivant la complication évolutive, il faut orienter l’évaluation.En prévention des récidives, évaluer l’absence de symptômes résiduels, de prodromes d’un nouvel épisode, l’absence d’idées suicidaires, les facteurs de risque de récidive.En cas de symptômes résiduels, évaluer le type de symptômes, leur chronologie ; leur sévérité (idées suicidaires) ; leur retentissement sur la qualité de vie du patient et de l’entourage.

En cas de dépression chronique, évaluer : le nombre et l’intensité des symptômes ; la durée (>2ans) ; le risque suicidaire ; la participation iatrogène à la chronicité ; le retentissement sur la qualité de vie (patient et entourage).

• Les moyens thérapeutiques

• Informer le patient sur sa pathologie, son accès aux soins, les traitements, les psychothérapies, l’hygiène de vie (sport, sorties, toxiques, sommeil, alimentation).

- Une relation d’aide ou de soutien multiple (généraliste, psychiatre, psychologue, entourage, associations).

- Les psychothérapies structurées, chacune a des objectifs distincts (comportementales, psychodynamiques, systémiques), conduites par des professionnels spécialement formés.

- Les traitements antidépresseurs sont une référence dans les épisodes modérés à sévères, ces traitements sont symptomatiques.

- Le lithium est efficace en prévention des récidives d’épisode dépressif du

trouble dépressif unipolaire.

- Les autres médicaments adjuvants (prescription à limiter dans le temps) : anxiolytiques (benzodiazépines, antihistaminiques), hypnotiques, traitements des dysfonctions érectiles, (prescriptions à réévaluer à chaque consultation).

- L’hospitalisation psychiatrique en cas de crise suicidaire d’urgence élevée,

d’évaluation d’une situation complexe, de rupture avec l’entourage, de difficultés de surveillance en ambulatoire, de changement de traitement.

- L’électroconvulsivothérapie est réservée au milieu spécialisé.

- La luminothérapie est efficace dans le traitement de la dépression saisonnière (critères précis).

- Le traitement des comorbidités (somatiques, troubles paniques et anxieux,

alcool, troubles de la personnalité).

3 LE SUIVI

• La durée du traitement

En prévention des récidives, elle dépend du nombre et de la sévérité des épisodes antérieurs, des pathologies associées, des antécédents familiaux. Elle est supérieure à 12 à 18 mois, et encore plus longue chez le sujet âgé.

Dans la dépression chronique, sa durée est de 18 mois à 2 ans au moins.Réévaluer le plan de traitement une à deux fois par an. Le rythme des consultations est déterminé lors de la mise en place du plan de traitement.

L’arrêt des psychothérapies doit être planifié avec le patient, les séances sont espacées avant d’être arrêtées.L’arrêt du traitement antidépresseur de

longue durée se fait par diminution progressive des doses.Informer le patient de trois risques après l’arrêt : la récidive (mêmes symptômes), le rebond (mêmes symptômes mais plus sévères), le syndrome d’arrêt qui dure maximum 8 jours (anxiété, cauchemars, insomnies, vertiges, syndrome pseudo-grippal).

Suivant les traitements prescrits, des examens complémentaires biologiques

et/ou d’imagerie sont nécessaires avant et pendant les traitements.

Le bénéfice de l’ajout d’un antipsychotique dans les dépressions résistantes est largement supérieur à celui des autres adjuvants.

 Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder : a meta-analysis of placebo- controlled randomized trials.

Am J Psychiatry. 2009 Sep ; 166 (9) : 980-91. Nelson JC, Papakostas GI.

Lors de la prise en charge des dépressions résistantes, de nombreuses stratégies pharmacologiques sont possibles. Les plus analysées, en dehors des associations d’antidépresseurs, sont l’ajout de Lithium et les hormones thyroïdiennes. Les cliniciens français ont souvent ajouté de petites doses de neuroleptiques aux antidépresseurs. Depuis l’arrivée des antipsychotiques, mieux tolérés, cette association antidépresseur + antipsychotique dans les dépressions résistantes est passée dans les habitudes. Mais les analyses randomisées permettent-elles de dire que cette stratégie est réellement efficace ?

Deux scientifiques de Harvard ont effectué une analyse exhaustive de toutes les études randomisées sur le sujet et en ont retenu 16 ayant des critères de qualité suffisants. L’approche s’est heureusement ouverte, à partir d’un questionnement binaire (oui ou non l’ajout d’antipsychotiques augmente l’efficacité des antidépresseurs dans les dépressions résistantes), vers des questions plus fines. Sont ainsi aussi recherchés un effet préférentiel sur la réponse (baisse de 50 % du score initial de dépression) versus sur la rémission (score résiduel minimal), ainsi que l’impact de cette association sur la compliance (on retrouve plus souvent des effets indésirables lors des associations médicamenteuses). Au niveau méthodologique, l’impact de la durée de l’étude et du type d’échelle étudiée, a aussi été analysé.

Le bénéfice de l’ajout d’antipsychotiques dans la dépression résistante est très significativement plus important que l’ajout d’un placebo. Le taux de réponse s’améliore de 70 % (OR = 1,69) et évolue entre 1,39 (Olanzapine) et 2,07 (Arpiprazole). Le bénéfice est significativement supérieur à 1 pour tous les antipsychotiques testés (Risperidone et Quetipine inclus).

Les autres évaluations montrent que le bénéfice est encore plus patent si on se fixe sur les taux de rémission (2 fois plus important que le placebo), et c’est alors le Risperidone qui sort le plus (OR = 2,63). Bien sûr il existe un peu plus de sortie d’essai des patients sous antipsychotiques que sous placebo comme traitement adjuvent à l’antidépresseur, mais ce risque est modeste (30 % de plus) et à la limite de la significativité. Le plus associé à un haut taux de sortie d’essai est la Quetiapine (60 % de plus). Si les analyses ne s’intéressent qu’aux sorties d’essai pour des raisons d’effets indésirables, alors la différence est beaucoup plus franche (OR = 4 !), entre 5,5 pour la Quetiapine et 2,7 pour l’Aripiprazole. Les variations de durée du protocole et le type de mesure des sorties d’essai n’influent pas de manière significative sur les résultats globaux.

Les antipsychotiques doivent constituer LA stratégie de référence dans les dépressions résistantes. Les auteurs remarquent perfidement que les données sur le Lithium, considéré comme gold standard dans ce type de stratégie thérapeutique, se basent sur un nombre très limité d’études et surtout de patients. Les conclusions sur l’effet bénéfique du Lithium se basent sur l’étude de 270 patients au total, l’étude ici détaillée sur 3 500…

L’efficacité des antidépresseurs démontrée uniquement dans les dépressions sévères

Les antidépresseurs seraient efficaces exclusivement pour traiter les dépressions sévères selon une méta-analyse publiée le 6 janvier dans la revue Journal of the American Medical Association (Jama).

« Les antidépresseurs ont montré une supériorité par rapport au placebo dans des milliers d'essais cliniques contrôlés durant les cinq dernières décennies », indiquent les auteurs d’une méta-analyse publiée le 6 janvier dans Jama. Mais la très grande majorité des essais conduits sur les antidépresseurs l'ont été dans les dépressions sévères, alors qu’ « environ 70% des patients auxquels on prescrit un antidépresseur ont une dépression légère à modérée », précise l’équipe de l’université de Pennsylvanie.

Pour déterminer l'efficacité des antidépresseurs selon la sévérité de la dépression, les chercheurs ont conduit une méta-analyse regroupant des études incluant des patients ayant tous les niveaux de sévérité de la dépression. Sur 718 patients inclus dans six études randomisées contre placebo, 180 avaient un score inférieur ou égal à 18 sur l'échelle de Hamilton (HDRS) (soit une dépression légère), 255 un score entre 19 et 22 (dépression modérée) et 283 un score de 23 ou plus (dépression sévère).

D’après l’analyse des auteurs, le traitement antidépresseur n’est efficace sur la symptomatologie de la dépression uniquement si l’HDRS est supérieur à 25, soit pour les dépressions sévères. « Sur le plan méthodologique, cette étude est très fiable, commente le Pr Hélène Verdoux, psychiatre au CHU de Bordeaux. L’effet démontré ne peut être attribué à des biais méthodologiques ».

Cependant, elle considère que ces résultats ne sont pas surprenants et ne font que confirmer « avec des raffinements méthodologiques » des résultats publiés l’an passé sur le site Plos Medecine : « les antidépresseurs ont une efficacité non démontrée dans les dépressions d’intensité modérées à légères. »

Pour le Pr Verdoux, ces résultats ne sont pas en contradiction avec les recommandations actuelles. En effet, celles-ci mettent en avant l’intérêt de la psychothérapie et ne préconisent pas de prescrire systématiquement en première ligne des antidépresseurs aux patients atteints de dépression d’intensité modérée.

« Mais en pratique que faire ? », demande Hélène Verdoux. « Il est facile d’accabler les généralistes en dénonçant le fait qu’ils prescrivent trop d’antidépresseurs, mais quelle autre solution ont-ils et quels moyens leur donne-t-on pour répondre à des gens présentant des symptômes dépressifs ? Qui va réaliser les psychothérapies : les psychologues non remboursés ? les psychiatres souvent inaccessibles ? Les constats sont toujours les mêmes mais les solutions loin d’être évidentes ! ».

« Le vrai problème est l’accès aux psychothérapie car le médecin se doit de proposer une solution à ses patients dépressifs », conclut le Pr Verdoux..

La dépression le stress et les antidépresseurs

L’épisode dépressif majeur (EDM) est un trouble psychiatrique fréquent dont la prévalence dans la population générale à 12 mois et au cours de la vie sont actuellement estimés respectivement à 5,28 et 13,23 %. Son évolution la plus fréquente est vers un trouble dépressif récurrent, dont les déterminants sont multiples. Au fur et à mesure des épisodes dépressifs, des événements de vie de plus en plus minimes peuvent déclencher des récurrences.

Les troubles dépressifs sont actuellement considérés comme associés à un état cérébral pathologique neurotoxique, avec une souffrance cérébrale qui se manifeste entre autres par des modifications du volume cérébral : des changements au sein du système limbique y compris l’hippocampe, structure impliquée dans des fonctions cognitives et émotionnelles, ont été mis en évidence par l’imagerie structurale, mais également dans des modèles animaux de dépression, qui se rapprochent de plus en plus de la réalité clinique.

L’atrophie hippocampique constatée chez des patients dépressifs récurrents s’accompagne de changements anatomiques avec atrophie dendritique, diminution de la neurogenèse et réduction du volume de l’hippocampe objectivable à l’IRM morphologique.

Induite par la dépression, la perturbation de la neuroplasticité de l’amygdale et du cortex, mais surtout de l’hippocampe, serait responsable de troubles cognitifs, de la mémoire épisodique verbale (MEV) ainsi que de troubles émotionnels.

Le stress chronique et la dépression induisent une atrophie avec perte cellulaire et une diminution de la synthèse des facteurs neurotrophiques au sein de l’hippocampe, qui sont réversibles avec un traitement antidépresseur. Celui-ci a comme propriété de bloquer les effets du stress sur l’hippocampe en stimulant la neurogenèse hippocampique et des phénomènes de neuroplasticité. La neurogenèse et la neuroplasticité seraient à l’origine de l’effet des antidépresseurs dans des modèles animaux de dépression.

Mécanismes d’actions des antidépresseurs

Les facteurs de stress et les troubles de l'humeur ont un impact direct sur la plasticité neuronale et cérébrale, réduisent la résilience neuronale dont la diminution serait à l'origine d'une vulnérabilité accrue des patients face aux nouveaux événements de vie, altérations de la capacité à s'adapter à l'environnement en fonction des expériences psychiques et cognitives de l'individu et, donc, d'un risque élevé de rechutes et de récidives.

Des perturbations dans la plasticité neuronale et la résilience cellulaire sont des facteurs critiques qui perpétuent le disfonctionnement des circuits neuronaux. Il serait important de considérer de nouveaux moyens d’intervention qui s’y attaquent directement pour obtenir non seulement une amélioration clinique, mais également une normalisation dans le fonctionnement des circuits en question.

Par conséquent, certains antidépresseurs pourraient être considérés comme des substances « prorésilience », exerçant, au-delà des effets sur les neurotransmetteurs aminergiques, un impact sur l'expression des facteurs trophiques (Bdnf) et, donc, sur la neuroplasticité.

L’incapacité d’expliquer totalement l’action des antidépresseurs seulement avec la théorie de l’augmentation de la disponibilité des neurotransmetteurs monoaminergiques et la régulation des récepteurs supporte l’hypothèse d’une implication des voies de signalisation intracellulaire. Un traitement aigu aux antidépresseurs augmente les niveaux de 5-HT et NE en inhibant leur recapture ou catabolisme. Un traitement chronique provoque aussi un changement dans la disponibilité des monoamines et diminue l’expression de certains récepteurs de la 5-HT ou NE (les récepteurs β-adrénergiques et les récepteurs 5-HT). Ces changements sont probablement causés par des altérations ou activations de diverses protéines ou par l’expression de certains gènes.

L’attention dans la compréhension des mécanismes moléculaires qui sont à la base de la dépression et dans l’étude des mécanismes d’action des antidépresseurs s’est donc déplacée des récepteurs pour la 5-HT et NE vers les cibles intracellulaires telles que les seconds messagers et les facteurs de transcription. Les protéines affectées par l’action des antidépresseurs demeurent encore incertaines. Par contre, des données et des hypothèses impliquant certaines cibles intracellulaires ont été dernièrement proposées, plus particulièrement, le système de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), le facteur de transcription cAMP Response Element Binding Protein (CREB), la neurotrophine Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), la voie des Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) et la protéine anti-apoptotique Bcl-2. Les systèmes de neurotransmission peuvent donc affecter directement la plasticité, et c’est l’un des principaux mécanismes permettant à la dopamine, à la noradrénaline, à la 5-hydroxytryptamine et à l’acétylcholine d’exercer leurs effets trophiques.

Le système de l’AMPc et la protéine CREB

L’adénylyl cyclase (AC) est une enzyme de membrane couplée à un récepteur à protéine G. On retrouve parmi ceux-ci les récepteurs sérotoninergiques 5-HT, les récepteurs adrénergiques, les récepteurs muscariniques, les récepteurs dopaminergiques D et plusieurs récepteurs hormonaux. Une fois activée par les récepteurs, l’AC provoque une augmentation des niveaux cytosoliques de l’AMPc. L’AMPc active par la suite la protéine kinase AMP cyclique dépendante (PKA). Un des principaux substrats de la PKA est la protéine CREB. CREB est un facteur de transcription exprimé dans toutes les cellules. Il fait partie de la grande famille des "CREB/ATF-activating transcription factor", qui ont la propriété de se lier sur un segment spécifique de l’ADN, le promoteur "cAMP Response Element" (CRE). L’activation du CREB lui confère la capacité d’interagir avec des composantes du complexe d’initialisation de la transcription (TFIID) et donc de stimuler la transcription de gènes cibles.

La protéine CREB exerce son action dans une multitude de fonctions physiologiques : elle est impliquée dans le métabolisme intermédiaire, dans la régulation du rythme circadien (la synthèse de la mélatonine est induite à chaque fois qu’il y a stimulation de la voie de l’AMPc dans le noyau suprachiasmatique, dans le contrôle de la prolifération cellulaire, dans le développement de l’hypophyse et dans la communication synaptique. Les gènes de plusieurs hormones (somatostatine, VIP, gonadotropine), neurotransmetteurs (proencéphaline) et d’enzymes impliquées dans la synthèse des neurotransmetteurs (tyrosine hydroxylase) sont régulés par CREB. De plus, CREB est un régulateur important dans l’expression du gène du BDNF.

CREB est aussi impliquée dans les processus d’apprentissages, dans la mémoire et dans la plasticité synaptique. Elle régule notamment les gènes de transcription qui servent à la mémoire à long terme.

Il a été démontré qu’un traitement chronique aux antidépresseurs, outre que de modifier la densité des récepteurs 5-HT et NE, produisent une activation soutenue du système AMPc qui se traduit en une augmentation des niveaux intracellulaires d’AMPc, une augmentation des niveaux de PKA et en une augmentation de l’expression et de la phosphorylation de CREB. Cet effet des antidépresseurs serait spécifique à certaine région seulement, particulièrement le cortex frontal et l’hippocampe. Cette activation de la voie AMPc et de la protéine CREB pourrait contribuer à l’efficacité des traitements aux antidépresseurs en augmentant l’expression de certains gènes. Une corrélation existe notamment entre l’augmentation de l’activation de la voie AMPc et de la phosphorylation de CREB et l’augmentation de l’expression génique de BDNF et de son récepteur trk-B.

La neurotrophine BDNF

La molécule BDNF, isolée à partir du cerveau de cochon, est un facteur neurotrophique, membre de la famille des neurotrophines, qui comprend aussi d’autres facteurs neurotrophiques tel que Nerve Growth Factor (NGF) et les neurotrophines NT-3, NT-4 et NT-5. Les neurotrophines jouent un rôle crucial dans la régulation du développement et dans la survie des neurones. BDNF est impliquée plus particulièrement dans la régulation du phénotype, le développement, la plasticité et la survie des neurones sérotoninergiques. De plus, BDNF exerce une action trophique, il est largement exprimée dans tout le SNC mais on retrouve les plus hauts niveaux dans le cortex et l’hippocampe, régions cérébrales impliquées dans les processus mentaux supérieurs tels que l’apprentissage et la mémoir.

Les neurotrophines se lient spécifiquement à des récepteurs protéiques tyrosine kinases (trk), localisés dans la membrane plasmique. Le récepteur active par la suite l’enzyme Phospholipase C (PLCγ) et la cascade des MAPKs (en particulier la voie ERK/MAPKs). L’activation des MAPKs provoque leurs translocations vers le noyau où elles vont phosphoryler divers facteurs de transcription tels que CREB, c-fos et c-jun.

Plusieurs facteurs peuvent influencer l’expression génique de BDNF. Par exemple, des stimuli stressants et l’augmentation des concentrations de corticostéroïdes diminuent nettement l’expression de BDNF dans l’hippocampe (les cellules pyramidales de la région CA3 sont les plus vulnérables au stress). De plus, le stress semble inhiber la prolifération de nouveaux neurones dans le gyrus dentelé. Il a été supposé que, dans les formes de dépression associées aux stress, la réduction de l’expression génique de BDNF rendrait les neurones hippocampaux (en particulier ceux de la région CA1 et CA3) plus vulnérables et susceptibles à l’atrophie et la mort cellulaire. Ces dommages seraient la cause des déficits cognitifs typiques rencontrés chez les patients dépressifs. Conformément à cette hypothèse, il a été démontré qu’un traitement chronique aux antidépresseurs augmente l’expression génique de BDNF et du récepteur trkB dans l’hippocampe de rat.

L’augmentation de l’expression de BDNF induite par les antidépresseurs protégerait les neurones hippocampaux contre les dommages causés par le stress chronique, les concentrations élevées de corticostéroïdes, les cytokines, l’hypoxie et l’hypoglycémie. De plus, BDNF stimulerait la croissance de neurones sérotoninergiques et noradrénergiques dans l’hippocampe ce qui pourrait expliquer en partie l’efficacité des antidépresseurs dans l’amélioration de la capacité d’apprentissage et dans la normalisation des fonctions cognitives chez les patients traités.

Autres cibles : Bcl-2 et la cascade ERK/MAPK

D’autres cibles intracellulaires de certaines drogues possédant des effets antidépresseurs sont la cascade Extracellular signal-regulated kinase (ERK)/ Mitogen-activated protein kinase (MAPK) et la protéine anti-apoptotique B-cell lymphoma/leukemia-2 (Bcl-2). Le récepteur trkB, activé par BDNF, peut activer à son tour la cascade des ERK/MAPK. De récentes études ont démontré qu’un traitement chronique au lithium et à l’acide valproïque active la cascade ERK/MAPK et augmente l’expression de Bcl-2. De plus, il a été observé que, lors d’un traitement chronique au lithium, la protéine pro-apoptotique Bcl-2-antagonist of cell death (BAD) est phosphorylée et inactivée par Rsk-2.

En conclusion, les données des études mentionnées ci-dessus nous amènent à penser que l’administration d’antidépresseurs pourrait agir sur deux fronts : d’un côté, ils activent des protéines possédant une action trophique comme BDNF et Bcl-2 et d’un autre côté, ils inactivent des protéines pro-apoptotiques telles que BAD. Cette double action est promulguée par une régulation directe ou indirecte des antidépresseurs sur de nombreux messagers intracellulaires et amène à la fin à une augmentation de la résistance cellulaire et de la neuroplasticité.

Les antidépresseurs diminuent l’impact du stress sur la plasticité neuronale ou modulant l’activité synaptique et la production de neurotrophines

Des altérations structurales au niveau de l'hippocampe sont réversibles avec le temps et les traitements antidépresseurs. La sérotonine (5-HT) apparaît jouer un rôle clé, par ses effets dans la réponse au stress et le traitement de la dépression, comme dans son implication dans En l’absence d’hypothèse a priori sur son mode d’action, en administration aiguë, la tianeptine a une action importante sur la potentialisation à long terme dans l’hippocampe et le cortex préfrontal. L’administration de faibles doses de tianeptine, après le stress, restaure totalement la potentialisation à long terme, dans l’hippocampe et le cortex préfrontal, alors que la fluoxétine est peu efficace.

Chez le rat, le stress aigu provoqué par une exposition sur une plate-forme élevée entraîne une réduction directe de la LTP dans la région CA1 de l’hippocampe et dans les zones de projection vers le cortex préfrontal. Un stress induit une atrophie de l’arborisation dendritique de la région hippocampique CA3 et dans les zones de projection préfrontales chez le rat. Ces effets sont contrecarrés par la tianeptine, mais pas par la fluoxétine; un excès de glucocorticoïdes entraîne également des changements histomorphologiques au niveau de l’hippocampe, effets également contrecarrés par la tianeptine. Des antidépresseurs tels que la tianeptine pourraient donc agir directement sur la plasticité neuronale via les systèmes glutamatergiques.

Modulateurs allostériques des récepteurs AMPA

Les modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA modifient la plasticité neuronale et favorisent la potentialisation à long terme et la mémoire, en ralentissant la désensibilisation des récepteurs AMPA activés par un neurotransmetteur endogène, le glutamate. De plus, ces molécules augmentent le taux de neurotrophines, particulièrement du BDNF. Des études ont également montré que les modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA augmentaient la synthèse et la libération du BDNF, qui a des effets trophiques et neuroprotecteurs. Les modulateurs allostériques positifs AMPA montrent des effets neuroprotecteurs et neurotrophiques qui pourraient être sous-tendus par ces propriétés. En facilitant la transmission glutamatergique et en favorisant la plasticité cérébrale, ces substances pourraient représenter un nouveau principe thérapeutique.

La Haute Autorité de Santé (HAS) 2009: guide et recommandation concernant la Psychiatrie

Les guides, à destination des médecins, ont pour but de définir quels sont les traitements et examens remboursés par la Sécurité sociale pour une affection de longue durée (ALD). La prise en charge optimale des patients est explicitée dans ce cadre

Guide ALD sur les troubles dépressifs récurrents et aux troubles de l'humeur persistants et sévères

Publié en avril 2009, il fait suite au guide HAS 2 007 sur la prise en charge des complications évolutives d'un épisode dépressif caractérisé de l'adulte.

La prise en charge des adultes admis en ALD pour des troubles dépressifs récurrents (après au moins trois épisodes) ou persistants, repose sur une coopération étroite entre médecins généralistes et psychiatres. Ces derniers évaluent les troubles avec les patients et établissent un plan de traitement médicamenteux et psychothérapique.

Dans la prévention des récidives, le traitement doit être maintenu pendant plus de 12 à 18 mois après rémission des symptômes, en particulier si les épisodes antérieurs ont été nombreux et sévères et s'il existe des pathologies associées ou des antécédents familiaux. Dans la dépression chronique, le traitement est maintenu 18 mois à 2 ans après rémission des symptômes.

Les facteurs de résistance aux antidépresseurs

Les facteurs cliniques favorisant la rémission des épisodes dépressifs : sexe féminin, niveau socio-économique élévé, absence de troubles obsessionnel-compulsifs ou de troubles post traumatiques.

Dans l'étude STAR-D, la présence de troubles anxieux ou d'irritabilité étaient des facteurs de résistance. Pour Perlis, l'hypothèse d'un lien entre dépressions résistantes et d'éventuels troubles bipolaires non diagnostiqués ne repose pas sur des études probantes.

Peut-on s'appuyer sur des marqueurs biologiques de résistance aux traitements antidépresseurs?

Certaines études préliminaires ont suggéré que certaines techniques électroencéphalographiques quantitatives étaient prédictives de résistance, mais ne peuvent malheureusement pas être utilisées en pratique clinique quotidienne.

Le développement de la pharmacogénétique, en particulier la meilleure connaissance des différences interindividuelles au niveau des cytochromes P450, pourrait aider à mieux caractériser les sujets métaboliseurs lents. Ceux-ci sont repérables cliniquement par leur intolérance à des traitements multiples, notamment à faibles doses. Malheureusement, les tests évaluant les variants des cytochromes P450 sont très coûteux et en pratique, les dosages sanguins sont plus faciles à réaliser.

Au niveau pharmacodynamique, certaines études préliminaires ont suggéré des liens entre certains variants des gènes des récepteurs sérotoninergiques HTR2A et la résistance au citalopram ainsi qu'entre certains variants des gènes TREK1 et la résistance à la duloxétine. Ces études préliminaires n'ont cependant pas été répliquées, la résistance étant vraisemblablement liée à l'influence simultanée de nombreux gènes.

Stratégies thérapeutiques

Trivedi (Texas University) a souligné le faible nombre d'études randomisées contrôlées menées spécifiquement chez les sujets dépressifs ayant résisté à plusieurs traitements antidépresseurs. L'étude STAR- D a montré l'intérêt d'utiliser des doses élevées d'antidépresseurs et d'essayer plusieurs associations de traitements antidépresseurs.

L'adjonction d'autres types de traitements peut être envisagée, en particulier de lithium, d'hormones thyroïdiennes, de bupropion, d'électroconvulsivothétapie ou de TMS.

Plus de 60 études et une méta-analyse ont maintenant montré l'intérêt de l'association de lithium au traitement antidépresseur. La réponse antidépressive s'obtient à des lithiémies comprises entre 0,4 et 0,8 Meq/l, en moyenne après six semaines de traitement, certains patients pouvant être améliorés après seulement 48 heures.

Dix études ont montré l'efficacité dans les dépressions résistantes de l'adjonction aux antidépresseurs d'hormones thyroïdiennes, en particulier de T3 à des doses comprises entre 25 et 50 µg par jour, mais les résultats restent discutés.

L'adjonction de buspirone, à des doses comprises entre 10 et 40 mg par jour, est plus controversée.

Certaines études préliminaires récentes ont également suggéré l'intérêt de l'adjonction d'acide folique ou de modafinil.

Antipsychotiques atypiques et dépressions résistantes

Papakostas (Harvard University) a souligné l'intérêt de l'adjonction d'antipsychotiques atypiques dans la dépression résistante. En effet, d'après dix études randomisées contrôlées, regroupant environ 1 500 patients souffrant de dépression résistante, 47% des patients traités par antidépresseurs associés à un antipsychotique atypique ont été en rémission contre 22% chez les patients traités par antidépresseurs associés à un placebo. Ces résultats expliquent l'autorisation récente de la FDA pour utiliser certains antipsychotiques atypiques dans les dépressions résistantes.

Cependant, deux questions restent en suspend: quid de l'efficacité de l'association à long terme qui n'a pas été évaluée pour l'instant et quand utiliser cette association, après utilisation de deux antidépresseurs ou plus?

Le bon usage des médicaments antidépresseurs

Trois à six millions de Français sont dépressifs. La moitié des patients récidivent dans les deux ans qui suivent un premier épisode. L'épisode dépressif se caractérise par une rupture avec le fonctionnement antérieur. L'interrogatoire doit rechercher l'ensemble des symptômes décrits dans le DSM IV: humeur dépressive, diminution de l'intérêt et du plaisir pour les activités du quotidien, manque d'énergie, variation significative du poids en rapport avec des modifications de l'appétit, troubles du sommeil récurrents, ralentissement psychomoteur, asthénie, sentiments de dévalorisation ou de culpabilité, diminution de l'aptitude à penser ou à se concentrer, pensées de mort récurrentes. Le diagnostic est confirmé en présence d'au moins 5 des critères précédents, durant au moins deux semaines, à distance d'au moins deux mois d'un contexte de deuil. L'altération globale doit être suffisamment notable (perturbation des activités habituelles) pour qualifier l'épisode dépressif de modéré ou sévère et motiver un traitement pharmacologique.

L'écoute et le suivi rapproché des symptômes nécessitent des consultations régulières dans les premiers temps du diagnostic et du traitement. Il n'y a pas lieu de prescrire systématiquement des benzodiazépines.

L'objectif du traitement d'attaque est la rémission des symptômes et la disparition de leurs répercussions sur la vie du patient. Il est suivi par une phase de consolidation de plusieurs semaines à plusieurs mois, destiné à prévenir la rechute.

Le choix est évidemment fait dans le respect des contre-indications et de la tolérance attendue de chaque molécule. En première intention, on préconise les ISRS, les IRSN ou les antidépresseurs «autres», qui possèdent un rapport bénéfice-risque et une maniabilité supérieurs. Les imipraminiques et les IMAO sont envisagés en deuxième intention. Dans les symptômes dépressifs du syndrome bipolaire, les antidépresseurs doivent être évités, ou du moins ne jamais être prescrits en monothérapie (sans thymorégulation), par risque de virage maniaque.

Les propriétés collatérales de certains médicaments peuvent être utilisées pour s'adapter au tableau symptomatique: les antidépresseurs à propriétés sédatives (amitriptyline, miansérine, mirtazapine) peuvent être préconisés lorsque l'anxiété ou les troubles du sommeil dominent le tableau clinique. A l'inverse, certains antidépresseurs (fluoxétine, imipramine) possèdent des propriétés stimulantes intéressantes pour les patients très ralentis.

L'INITIATION DU TRAITEMENT

Le principe du traitement doit être parfaitement expliqué au patient: objectifs, modalités, tolérance, observance... Tous ces aspects doivent être évoqués afin d'optimiser l'adhésion et le bon usage de l'antidépresseur. Le traitement est initié de façon progressive jusqu'à atteindre la posologie cible. La première évaluation de l'efficacité du traitement sur les symptômes dépressifs nécessite un délai de 3 à 6 semaines, durant lequel les effets secondaires pourront en revanche, apparaître. L'instauration thérapeutique doit donc être accompagnée d'un suivi rapproché, au minimum hebdomadaire jusqu'à la première évaluation.

Chez les patients âgés, ces molécules doivent être utilisées avec précaution; des posologies réduites sont généralement préconisées .

- Le patient doit être rassuré sur la maladie et les médicaments antidépresseurs, qui souffrent d'une mauvaise image et véhiculent des idées reçues

- Le principe et les modalités du traitement doivent être bien compris.

- Le rapport bénéfice-risque des antidépresseurs a été récemment remis en cause dans une méta-analyse, largement médiatisée. Il faut rappeler que les autorités de santé, comme cette étude, confirment cependant l'efficacité du traitement dans les épisodes dépressifs d'intensité modérée à sévère.

- Des effets indésirables apparaissent généralement avant le soulagement des symptômes. Il faut sans délai les évoquer en consultation, mais en aucun cas arrêter le traitement de son propre chef.

- Pour favoriser son succès, l'arrêt doit être discuté avec le patient afin qu'il s'inscrive dans un contexte favorable, sur le plan personnel et social. Il doit ensuite être doublé d'un suivi rapproché, afin de prévenir la réapparition des symptômes ou l'apparition d'un syndrome de sevrage par une réduction posologique trop rapide.

LA PHASE D'ATTAQUE

- Elle s'étale de l'initiation thérapeutique à la disparition des symptômes (6 à 12 semaines) et son succès dépend de plusieurs paramètres.

- L'efficacité est évaluée après 3 à 6 semaines. Si les symptômes sont insuffisamment soulagés, le diagnostic et l'observance sont réévalués, les éventuelles interactions médicamenteuses recherchées. En cas d'efficacité effectivement insuffisante, l'augmentation posologique ou le changement de classe thérapeutique sont envisagés, selon le cas. Ces alternatives justifient une nouvelle évaluation dans un délai de 3 semaines. A cette étape, le dosage plasmatique peut être utile pour les traitements par imipraminiques: il permet d'ajuster la posologie tout en s'assurant de l'observance effective.

L'intérêt d'une psychothérapie cognitivo-comportementale associée peut être discutée. Les associations d'antidépresseurs ne sont pas préconisées en première intention. Enfin, les dépressions récurrentes peuvent s'avérer résistantes à une ou plusieurs classes pharmacologiques: il est préférable d'orienter ces patients vers une consultation spécialisée.

- La tolérance: elle conditionne en grande partie l'observance sur le long terme. En cas d'effets indésirables, l'adaptation posologique ou le changement de classe thérapeutique doivent être discutés.

LA PHASE DE CONSOLIDATION

- Elle permet de consolider le bénéfice clinique du traitement en réduisant les risques de rechutes de l'épisode en cours. Elle dure classiquement 16 à 24 semaines, soit, le plus souvent, un traitement total de 6 mois minimum. Même si elle est essentielle, elle constitue l'une des phases les plus délicates: le patient soulagé, et sujet d'un suivi plus espacé, peut être tenté d'arrêter son traitement. Il doit être conscient de l'objectif de cette phase thérapeutique: consolider les bénéfices du traitement, avec un risque de rechute supérieur à 50% en cas d'arrêt immédiatement après la rémission. La fréquence du suivi peut être adaptée selon ses besoins, ainsi que selon le traitement, son efficacité et sa tolérance. Par ailleurs, les symptômes résiduels, qui constituent des facteurs de risques de rechute, doivent être pris en compte pour adapter les modalités du suivi.

- Il est aujourd'hui de plus en plus évident que la dépression possède une toxiciténeurologique: la récurrence d'épisodes dépressifs majore l'altération cognitive, notamment mnésique, et augmente la probabilité de résistance au traitement. En conséquence, les patients ayant présenté au moins deux épisodes dépressifs antérieurs dans les 4 dernières années ou trois épisodes dans leur vie doivent être traités de façon intensive et prolongée: le traitement est supérieur à un an, souvent compris entre 2 et 5 ans.

Le traitement ayant permis d'obtenir la rémission doit être poursuivi à la posologie ayant permis cette rémission. Les traitements thymorégulateurs, notamment le lithium, peuvent également être bénéfiques. Outre le suivi au long cours, ces patients devront bénéficier d'un suivi rapproché lors de la phase d'arrêt, qui est souvent associée à une anxiété spécifique.

L'ARRET DU TRAITEMENT

- Il doit être progressif. Il est d'autant plus facile à conduire que le traitement considéré possède une demi-vie longue. En règle générale, on préconise une réduction de la posologie de 25% par semaine. Pour les traitements conduits sur plus d'une année, l'arrêt, doit être plus progressif, avec par exemple une réduction de posologie de 25% tous les mois.

La déprime photosensible

La préparation fébrile du DSM-V continue à susciter des publications proposant l'intégration prochaine de telle ou telle nouvelle entité dans la nosographie. La livraison estivale de l'American Journal of Psychiatry ne déroge pas à cette règle, en proposant d'inclure dans ce futur DSM-V un « trouble affectif saisonnier » (seasonal affective disorder), caractérisé par des épisodes dépressifs marqués par une très forte « saisonnalité » (pour appliquer à l'épidémiologie ce terme venu du marketing).

Vu le caractère récurrent de leurs phases dépressives, les malades (surtout des femmes) peuvent a priori être assimilés à des sujets bipolaires, mais un critère précis distingue pourtant cette affection des autres formes de dépression cyclique : sa corrélation avec les saisons et l'ensoleillement, les troubles étant récurrents en automne et en hiver, avec une nette rémission au printemps et en été. Cette dépression semble ainsi particulièrement affectée par la lumière : on observe une exacerbation des symptômes en l'absence de luminosité correcte, et une diminution quand l'éclairage ambiant se trouve renforcé.

Cette photo-dépendance a été confirmée par une étude de Rosen (1990) sur la prévalence de la maladie en fonction des latitudes : elle se révèle d'autant plus importante qu'on s'éloigne de l'équateur. Selon l'auteur, ce nouveau diagnostic ne fait pas double emploi avec ceux (plus classiques) de dépression et de cyclothymie. Au contraire, les deux pathologies pourraient se superposer, quand un même patient serait affecté « à la fois par cette pathologie saisonnière et par une maladie bipolaire ou un état dépressif majeur ». Et contrairement à ce qu'on pourrait croire, cette dysthymie photosensible ne serait pas plus bénigne que les autres formes de dépression, puisqu'une étude de Pendse et col. (en 2004) a montré que « des malades ambulatoires atteints par cette affection présentent des troubles plus sévères que des malades hospitalisés après une tentative de suicide lors d'un état dépressif » (classique) ! Qui a dit : « Hélas ! Les assurances sociales ne remboursent pas les vacances sous les tropiques » ?

Rosenthal NE : Issues for DSM-V: seasonal affective disorder and seasonality. Am J Psychiatry 

La stimulation magnétique au secours des dépressions rebelles

Le gouvernement américain vient de donner son accord à la mise sur le marché d'un stimulateur cérébral non invasif dans le traitement de la dépression. Recommandé en cas d'échec du traitement pharmacologique, cet appareil délivre des pulsions magnétiques à travers la boîte crânienne.

Le système "NeuroStar" avalisé par la Food and Drug Administration consiste en une stimulation magnétique transcrânienne (): des décharges électriques de faible amplitude qui, à leur tour, provoquent l'allumage des cellules cérébrales. "Nous ouvrons une ère de la médecine totalement nouvelle", a résumé le Dr Mark George, de l'Université médicale de Caroline du Sud, Charleston.

Cette approche a été approuvée exclusivement pour des patients n'obtenant aucun soulagement de leur premier traitement par antidépresseurs. Elle n'entraîne pas les mêmes risques que les électrodes implantés, ou les électrochocs.

Alors que le besoin d'approches innovantes est grand - au moins un patient dépressif sur cinq est résistant au traitement- la question est de savoir quel bénéfice peut offrir l'appareil magnétique. Pour cela, les Instituts nationaux de santé américains mènent de leur côté une étude sur 260 patients, dont on attend les résultats préliminaires dès l'an prochain.

Quantifier le bénéfice est important, étant donné le prix de cette technique (de 6.000 à 10.000 dollars, selon le nombre de traitements dont le patient a besoin), a observé le Dr Philip Janicak, du Centre médical de l'Université Rush de Chicago, qui a participé à l'étude.

Les neuroscientifiques utilisent le depuis des années dans leurs recherches sur le cerveau. Placez un aimant très puissant au-dessus d'une zone spécifique du cerveau, celle qui contrôle la motricité, par exemple, et votre bras peut soudainement et involontairement se mettre à frapper. Au-delà de cet effet spectaculaire, on sait que les impulsions magnétiques déclenchent l'activité cérébrale.

La question était de savoir comment exploiter cette activité de façon à améliorer une dépression. est étudié dans le rétablissement après un accident vasculaire cérébral, et dans d'autres désordres cérébraux.

"Personne ne pensait que ça pourrait marcher. C'était une idée folle. Je devais le faire à 6h du matin, avant que les vrais scientifiques arrivent", se souvient le docteur George en riant.

Mais, "le cerveau est un organe électrique", ajoute-t-il pour en expliquer la logique. "L'électricité est le carburant du cerveau".

Pour traiter une dépression, les psychiatres pointent l'aimant sur la partie gauche de la tête, à hauteur du cortex préfrontal. Comme chaque cerveau est différent, ils visent d'abord le haut de la tête pour trouver la région qui contrôle la motricité d'un patient, avant de se déplacer prudemment de 5cm. Puis, le NeuroStar envoie environ 3.000 pulsations par minute pendant 40 minutes, un traitement effectué à raison de cinq fois par semaine environ, sur six semaines.

La théorie est que la stimulation des cellules cérébrales du cortex préfrontal provoque une réaction en chaîne provoquant à son tour la stimulation très profonde des régions du cerveau impliquées dans l'humeur.

Le procédé s'est montré sans danger: les patients de l'étude NeuroStar n'ont souffert ni d'attaque cérébrale, ni de problèmes de mémoire, comme peuvent provoquer un électrochoc, ni d'autre réaction corporelle, se plaignant uniquement de migraines.

La FDA a autorisé l'appareil après avoir ciblé une petite partie des patients initialement enrôlés: 164 personnes pour qui le traitement par antidépresseurs a échoué, mais pas ceux qui étaient le plus résistants au traitement.

Environ 24% des personnes ayant bénéficié du avaient un meilleur score selon l'échelle de dépression après six semaines, comparé aux 12% traités par placebo. Et pour quelques uns, l'amélioration a été spectaculaire: traité sans succès pour une dépression récurrente depuis l'adolescence, Steve Newman, 60 ans, en était arrivé à envisager des électrochocs.

Après deux semaines de traitement, Newman se demandait encore s'il avait reçu le placebo quand, tout à coup, son état s'est amélioré considérablement. Une amélioration vérifiable sur les échelles. "J'étais éveillé. J'étais là présent", raconte-t-il. Newman continue à recevoir une "dose d'entretien", environ une fois par mois. AP

The Associated Press

Le rôle dépression maternelle dans les troubles du sommeil du nourrisson

Les pleurs nocturnes du nourrisson sont une cause fréquente de consultation. Environ 60 % des parents se plaignent d'être réveillés durant la première année et d'avoir à calmer l'enfant ; cette proportion est de 55 % pour les enfants de 4 à 12 mois. Certains auteurs ont montré que les troubles du sommeil (TS) sont souvent associés à des problèmes psychologiques maternels, en particulier une dépression. Dans les centres spécialisés, on fait état d'un pourcentage de 50 %. Traiter les TS pourrait donc avoir un effet sur la dépression maternelle et à l'inverse la prise en charge de la dépression pourrait améliorer le sommeil des bébés.

Des auteurs australiens d'un centre spécialisé ont cherché à savoir si une dépression maternelle légère ou modérée influençait l'efficacité d'un traitement comportemental des TS. Pendant 1 an, ils ont étudié 90 couples mère-enfant, les nourrissons étant âgés de 5 à 12 mois. Ils ont été hospitalisés en moyenne 5 jours. En cas de pleurs, les parents devaient attendre quelques minutes, 7 au maximum, puis calmer l'enfant ; cette séquence était répétée pendant au plus 45 mn. L'efficacité de cette stratégie a été démontrée sur l'établissement des rythmes de sommeil.

Parallèlement, les mères ont rempli un questionnaire permettant de coter leurs troubles sur une échelle de dépression. Au dessus d'un seuil et/ou en fonction de l'évaluation clinique, les mères étaient invitées à une consultation psychologique. Au total, 39 mères sur 90 ont été jugées dépressives et 51 non dépressives. Les premières ont toutes vues le psychologue et 4 un psychiatre ; 25 des 51 autres ont eu une consultation par un psychologue et aucune le psychiatre. Les dépressives avaient en moyenne une famille plus nombreuse, moins d'aide et plus de conflit avec leur partenaire. Les infirmières ont fourni les informations et montré le comportement à adopter pour l'enfant. Pendant le séjour, elles ont noté, pendant 24h, toutes les 30 minutes les pleurs, l'agitation, les gémissements et l'alimentation.

Les nourrissons étaient pour 61 % des garçons, 63 % des premiers nés, 7 % avaient des difficultés d'alimentation, 36 % étaient au sein. Les échelles de sommeil et de comportement ont été comparés au premier, 3ème et dernier jour de l'hospitalisation. Aucune différence n'a été trouvée entre les enfants de mères dépressives ou non concernant la sévérité des troubles initiaux du sommeil ou la réponse au traitement comportemental. Les 2 groupes ont eu une amélioration significative sur les 5 jours dans le nombre de réveils nocturnes, le temps d'endormissement, le temps de pleurs nocturnes et le temps de sommeil.

En conclusion, une dépression maternelle modérée ne parait pas affecter le sommeil des nourrissons. Débat ouvert...

Treating infant sleep disturbance: does maternal mood impact upon effectiveness ? J Paediatr Child Health 2010; 46: 29-34

Démembrer le trouble dépressif majeur

Dû à une collaboration germano-helvétique, une étude longitudinale sur plus de 2 200 personnes propose de démembrer le trouble dépressif majeur (TDM, pour major depressive disorder, MDD). Remontant au DSM-III (1980), cette dénomination diagnostique concerne actuellement plus de 16 % des troubles de l'humeur, avec une association élevée (co-morbidité) à l'anxiété et aux addictions à divers produits ( substance use disorders). Mais on estime que le diagnostic de TDM serait « largement surestimé», d'autant plus que la fréquence globale des troubles bipolaires s'avère « beaucoup plus basse» (2 %).

Les données suggèrent que le TDM constitue en fait un domaine hétérogène comportant un groupe important de troubles bipolaires « infraliminaires» ( subthreshold, sous le seuil des TDM). Groupe cliniquement significatif, et partageant des points communs avec les troubles cyclothymiques avérés. Les analyses prospectives ont montré que ces troubles bipolaires infraliminaires peuvent d'ailleurs évoluer vers un TDM, au sens du DSM-IV, avec identification des symptômes par autrui.

Comparativement aux situations de vrai TDM, ces troubles bipolaires plus frustes présentent certaines particularités : dépendances au tabac et à l'alcool « nettement plus marquées», fréquence de troubles paniques « deux fois plus grande», tendance à « une criminalité accrue» et antécédents familiaux d'épisodes maniaques « significativement plus élevés». Chez ces patients à troubles bipolaires infraliminaires, en fonction de la sévérité de la composante maniaque, certains troubles apparaissent donc plus fréquents (notamment l'addiction à l'alcool), alors que d'autres dispositions (comme l'évitement du danger) se trouvent au contraire amoindries.

Pour les auteurs, tous ces constats plaident en faveur d'une conception élargie et d'une meilleure évaluation ( a more comprehensive screening) de la maladie bipolaire. Cette avancée nosographique pourrait se révéler « importante pour la recherche future», et susceptible de stimuler les progrès thérapeutiques dans cette affection commune.

Zimmermann P et coll. : Heterogeneity of DSM-IV major depressive disorder as a consequence of subthreshold bipolarity. Arch Gen Psychiatry 2009 ; 66 (12) : 1341-1352.

 Effets du traitement antidépresseur sur les structures cérébrales visualisées par l'IRM

Au cours de la dépression majeure (DEM), les effets du traitement antidépresseur sur l'ensemble des structures cérébrales visualisées par l'IRM sont très mal connus, exception faite des structures limbiques. Une étude transversale du type cas-témoins a inclus 35 patients atteints d'une DEM et 40 témoins appariés par l'âge et le sexe. Un traitement antidépresseur d'une durée >= 6 mois n'avait été administré que chez 18 patients, alors que les 17 autres n'avaient reçu aucun médicament pendant >= 12 mois. Une IRM encéphalique (1,5 Tesla) a été systématiquement réalisée. Les volumes intracrâniens tout comme ceux de la substance blanche ou grise et du liquide céphalo-rachidien (LCR) se sont avérés similaires dans les groupes précédemment définis, à une exception près. En effet, chez les patients bénéficiant d'un traitement antidépresseur prolongé, le volume de la substance blanche et le volume cérébral total se sont avérés plus élevés (respectivement p = 0,048 ; p < 0,01 versus témoins). Le volume du LCR, pour sa part, s'est avéré plus faible (p = 0,009 vs témoins).

Yushan Huang Y et coll. : A Magnetic Resonance Imaging study of the effects of antidepressant treatment on brain structure in major depressive disorder. 65th Annual Meeting of Society of Biological Psychiatry (Nouvelle-Orléans) : 20-22 mai 2010.

La dépression implique aussi l'amygdale

Avec l'essor croissant de la neurobiologie, les chercheurs s'efforcent d'éclaircir les processus physiopathologiques des affections psychiatriques. Si les troubles dépressifs sont rattachés généralement à un dysfonctionnement des voies sérotoninergiques et à une exposition chronique au stress (comme l'indiquent en particulier les modèles animaux de la dépression où l'on soumet des rongeurs à des épreuves stressantes), d'autres mécanismes peuvent aussi être impliqués. Mais ils resteraient encore méconnus, malgré la disponibilité de traitements antidépresseurs depuis plusieurs décennies.

Fruit d'une collaboration transatlantique (universités de Tours, en France, et de Pittsburgh, aux États-Unis), une étude souligne le rôle de l'amygdale dans la problématique dépressive.

Selon les auteurs, le cortex cingulaire antérieur et l'amygdale se révèlent « des composants critiques d'un circuit corticolimbique de régulation de l'humeur». Lequel serait affecté en cas d'état dépressif sévère, aboutissant notamment à une altération qualitative et quantitative des oligodendrocytes.

Ces anomalies semblent plus marquées dans l'amygdale, et elles n'ont pas été remarquées dans le cortex cingulaire antérieur ni dans le cortex frontal.

Si cette observation d'une « signature moléculaire de la dépression dans l'amygdale» relève encore aujourd'hui de la recherche d'avant-garde, on peut logiquement espérer qu'elle contribue à préciser le mode d'action des antidépresseurs et débouche donc, tôt ou tard, sur de nouvelles perspectives pharmacologiques.

Sibille E et col. : A molecular signature of depression in the amygdala. Am J Psychiatry 2009 ; 166-9 : 1011-1024.

La dépression conduit à la méconnaissance des émotions ou est-ce l'inverse ?

S'il est vrai, comme le disait Confucius, qu'« une image vaut mille mots», on peut alors tirer un aussi bon parti de l'observation d'une image par le malade que de l'écoute de son discours. Illustration dans une étude néo-zélandaise où le processus de reconnaissance faciale des émotions a été exploré chez 68 patients hospitalisés pour une « dépression sévère» et chez 50 sujets-témoins. Cette investigation s'appuie sur des tests dédiés où 16 images représentant les expressions d'émotions variées (colère, joie, tristesse, peur, dégoût) sont présentées tour à tour pendant 500 millisecondes sur un écran d'ordinateur, suivies immédiatement par un écran blanc.Comparativement au groupe contrôle, les personnes dépressives ont montré une tendance plus marquée à prêter une connotation de tristesse aux images de visages ayant pourtant une expression neutre et, inversement, moins marquée à reconnaître l'expression de la gaieté. Dans ce groupe des sujets déprimés, on observe également un déficit spécifique dans la reconnaissance des expressions faciales de dégoût. Les auteurs estiment que ce déficit est peut-être révélateur d'un « dysfonctionnement des structures fronto-striatales, en particulier les ganglions de la base» (dénomination anglo-saxonne des noyaux gris centraux).Toutefois, cette étude ne permet pas de trancher, quant au déroulement temporel de ces phénomènes : cette altération de la discrimination des émotions et ce dysfonctionnement éventuel des noyaux gris centraux sont-ils antérieurs à la dépression et contribuent-ils à son déclenchement, ou doivent-ils au contraire être considérés comme des conséquences de l'état dépressif ? Les auteurs reconnaissent aussi qu'ils ne peuvent pas distinguer formellement le rôle revenant à la dépression elle-même ou à d'autres facteurs associés : stress de l'hospitalisation, pathologies intercurrentes : anxiété, mésusage médicamenteux, tabagisme, abus d'alcool, etc.Douglas KM et Porter RJ : Recognition of disgusted facial expressions in severe depression. Br J Psychiatry 2010; 197: 156-157.

Lien entre dépression et mortalité chez les cancéreux

Une étude récente publiée dans la revue de la Société américaine du cancer suggère que les personnes dépressives atteintes du cancer ont plus de risques de mourir que ceux affichant une bonne santé mentale. Des chercheurs de l'Université de la Colombie-Britannique ont réalisé une méta-analyse, prenant en compte 26 études sur les effets de la dépression sur la progression du cancer et les taux de survie de 9 417 patients. Résultats : le taux de décès des cancéreux présentant des symptômes dépressifs est en moyenne de 25 % supérieur à celui des autres malades et peut même augmenter de 39 % quand le diagnostic de dépression est posé, qu'elle soit majeure ou mineure.Cette étude confirme d'autres travaux de recherche sur la relation entre la dépression et la mortalité, dans le cadre du cancer comme dans celui des pathologies cardiovasculaires. Les chercheurs ne peuvent toutefois pas trancher la question de savoir « si les patients deviennent dépressifs parce qu'ils ont le cancer, ou si le cancer cause plus souvent la mort lorsqu'il y a dépression ». Quoi qu'il en soit, ils estiment que des traitements psycho-sociaux doivent intervenir dans la prise en charge du cancer. Le domaine de la psycho-oncologie a connu récemment une poussée exponentielle qui s'explique en partie par le fait que « 85 % des patients atteints du cancer et 71,4 % des oncologistes croient que les variables psychologiques affectent le cancer.

Baisse de réserve coronaire en cas de troubles dépressifs majeurs

Les troubles dépressifs majeurs (TDM) sont volontiers associés à la maladie coronaire de manière totalement inexpliquée. Certes, les hypothèses ne manquent pas, mais aucune n'a été validée en recherche clinique. Les TDM pourraient agir par l'intermédiaire de la microcirculation coronaire. Des facteurs génétiques pourraient en outre interférer avec ceux qui conditionnent la survenue d'une maladie coronaire.

C'est du moins ce que suggèrent les résultats d'une étude de type cas-témoins, quelque peu sophistiquée, dans laquelle ont été inclus 289 sujets de sexe masculin dont 106 jumeaux (53 «paires») atteints ou non de TDM anciens et 183 jumeaux témoins sans passé neuropsychiatrique. La réserve coronaire (RC) a été quantifiée par tomographie à émission de positons (TEP), le radiotraceur étant en l'occurrence l'ammoniaque marqué par l'azote 13 (13N) injecté à deux reprises, d'une part à l'état basal, d'autre part après vasodilatation pharmacologique au moyen de l'adénosine. Le rapport entre le débit sanguin coronaire (en ml/mn/g de tissu myocardique au repos et après stimulation a ainsi permis de calculer la RC en question, cependant que l'ischémie myocardique était «quantifiée» à partir d'un score de perfusion utilisé en routine.

Aucune différence significative n'a été globalement mise en évidence entre les cas et les témoins. Cependant, chez les jumeaux dizygotes atteints de TDM, la RC s'est avérée un peu plus basse, de - 14 % (p=0,03 versus les jumeaux indemnes de TDM). Cette différence n'a pas été retrouvée chez les sujets monozygotes (p=0,19). L'interaction entre TDM/mono- et dizygotes après ajustement statistique s'est avérée significative (p=0,006). Il existerait des voies génétiques communes aux TDM et au dysfonctionnement de la microcirculation myocardique.Il en serait de même pour les processus physiopathologiques qui sous-tendent ces troubles psychiatriques et l'athérosclérose précoce. Ces hypothèses restent à confirmer sur une plus grande échelle, mais elles n'en sont pas moins fort séduisantes.

Vaccarino V et coll. : Major Depression and Coronary Flow Reserve Detected by Positron Emission Tomography. Arch Intern Med 

Après un traumatisme crânien, la moitié des patients présentent une dépression majeure

Environ la moitié des patients hospitalisés après un traumatisme crânien souffrent d’une dépression majeure dans la première année suivant l'accident. Le plus souvent, cette dépression n’est pas prise en charge.

Une équipe américaine (Centre médical Harborview de Seatte) a suivi une cohorte de 559 traumatisés crâniens hospitalisés entre juin 2001 et mars 2005, pendant une période d’un an après l'accident. Résultats, publiés dans le JAMA (Journal of the American Medical Association) du 19 mai : dans cette population, 297 patients (53%) ont présenté une dépression majeure durant cette période. Par comparaison, le taux de dépression majeure dans la population générale est huit fois plus faible.Les facteurs associés au risque de dépression chez les traumatisés crâniens étaient : la présence d'antécédents de dépression, l'âge du patient et la dépendance à l'alcool. Par ailleurs, dans cette population de traumatisés crâniens, les patients dépressifs avaient un risque accru de 60% d'avoir des troubles anxieux associés, par rapport aux patients non dépressifs.Surtout, seuls 44% des patients atteints de dépression majeure bénéficiaient d'une prise en charge spécifique : antidépresseurs ou soutien psychologique. « La prévalence de la dépression majeure après un traumatisme crânien est très élevée et associée à une hausse de la comorbidité et du handicap », commentent les auteurs. Selon eux, « de gros efforts doivent être réalisés pour sensibiliser les médecins sur l'importance de la dépression dans cette population de patients, pour promouvoir des systèmes de dépistage intégrés et une prise en charge multidisciplinaire »

Impact-Médecine, Florence ROSIER

Intérêt et limite des thérapies cognitivo-comportementales contre la dépression

The British Journal of Psychiatryconsacre un article à une méta-analyse visant à évaluer l'efficacité des thérapies cognitivo-comportementalistes (TCC) chez des patients déprimés souffrant simultanément de diverses affections somatiques : cancer, Sida, polyarthrite rhumatoïde, maladie vasculaire, diabète, etc.Examinant au départ plus de 4000 références issues des grandes bases de données (comme PubMed et PsycINFO), les auteurs retiennent en définitive vingt-neuf études. Si ces TCC « réduisent de façon significative» les symptômes dépressifs chez les personnes atteintes parallèlement d'une pathologie organique (avec une efficacité proportionnelle à l'intensité des troubles), elles montrent toutefois une moindre efficacité dans les indications de dépression avérée comme dans le cadre d'une maladie bipolaire (où elles ne se montrent alors « pas supérieures aux autres types de psychothérapies») que dans les cas de SMD ( Serious Mood Disorder ou Serious Mood Dysregulation).L'une des interrogations actuelles porte sur l'appartenance éventuelle de cette nouvelle entité morbide (SMD) au spectre de la maladie bipolaire. Ou, en d'autres termes, sur sa signification nosographique : s'agit-il là d'une variante « atténuée» d'une dépression classique ou d'une affection bien distincte ? Autre constat de cette recherche : chez les patients souffrant à la fois de troubles dépressifs et de troubles somatiques, une thérapie individuelle semble plus efficace (et donc plus adaptée) qu'une thérapie de groupe. Mais de nouvelles recherches sont encore nécessaires, en particulier pour inclure aussi des informations sur le suivi à long terme, et concernant aussi bien la symptomatologie dépressive que l'évolution de la maladie (organique) intercurrente.Beltman MW : Cognitive-behavioural therapy for depression in people with a somatic disease: meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Psychiatry,